一、病史简介
患者女性，50余岁，2022-09-22入住我院呼吸与危重症医学科病区。
主诉：反复咳嗽咳痰半年，加重1月。
现病史：
● 患者半年前出现无明显诱因的咳嗽，咳黄脓痰，无发热。就诊当地医院，胸部CT见右肺下叶片状高密度影，并多发大小不等空洞，可见气液平面；右肺中下叶见条带网格及磨玻璃影，并见气管壁增厚；右肺上叶见多发斑片斑点影。结核菌涂片检查阴性。予抗感染、止咳化痰等对症治疗（具体不详），症状好转出院。
● 2022年6月27日于深圳市某三甲医院复查胸部CT：右肺多发支扩，下叶明显，可见空洞伴气液平面，周围散在小结节树芽征改变；抗酸杆菌涂片及结核培养均阴性，未予治疗。
● 一月前，受凉后咳嗽咳痰症状加重，黄脓痰量较多，曾有2天见痰中带少量血丝，不伴发热，自行服用罗红霉素症状未见改善，遂至我院就诊，门诊排除新冠，拟“支气管扩张伴感染”收入我院呼吸与危重症医学科。患病以来精神一般，近一个月体重下降5kg。
既往史：“肾小球肾炎”20余年，长期服用中药；高血压病史4年，未规律治疗；心动过速病史5年余，未治疗。
二、入院检查
【体格检查】
● T：37.1℃， P:130次/分， R 20次/分 ，BP127/83mmHg
● 神清，形体瘦，全身浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音粗，右肺可闻及干啰音，未闻及胸膜摩擦音；心律齐，腹软，无压痛，双下肢无水肿。
【入院化验】
● 血常规：WBC 11.85×10^9/L；N 76.4%
● 炎症指标： CPR 102.4mg/L；PCT 0.117ng/mL；血沉100mm/h；纤维蛋白原7.40 g/L
生化：K 6.31 mmol/L；尿酸435mol/L；尿素11.9mmol/L；肌酐200μmol/L；ALB 38.9g/L
【辅助检查】
● 2022-9-22胸部CT示：双肺感染性病变，右肺为著；右肺中下叶支气管扩张，下叶基底段多发起液平面；纵隔及肺门多发淋巴结肿大；后纵隔团片状影，性质待定。
图1 2022-9-22胸部CT
三、临床分析
病史特点：患者中年女性，病程半年，主要表现为咳嗽咳痰，无发热、盗汗等症状，入院前曾出现痰中带血，近1个月来体重下降5kg；白细胞，CPR、PCT等炎症指标升高，胸部CT见双肺感染性病变，右肺支气管扩张并多发气液平面形成，抗感染效果不佳，综合目前资料，考虑诊断如下：
1.支气管扩张伴普通细菌感染：患者反复咳嗽，咳黄脓痰，CT提示有支气管扩张伴脓肿形成，炎症指标明显升高，需要考虑肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等细菌感染，治疗效果不佳可能和抗感染治疗不规范或病原菌为耐药菌有关，需进一步完善病原学检查。
2.肺分枝杆菌病：患者有半年咳嗽咳痰病史，曾有2天痰中带血，消瘦，近一个月体重下降5kg，右肺见多发斑片斑点影、多发空洞及小结节树芽征改变，抗感染效果不佳，虽外院抗酸杆菌涂片及结核培养均阴性，但仍需警惕肺结核或非结核分枝杆菌感染可能。可完善T-SPOT、痰、灌洗液或病变处穿刺的结核杆菌培养、结核分枝杆菌核酸检测等检查，进一步寻找分枝杆菌感染依据。
3.其他少见病原体感染：肺部多发空洞形成，并可见气液平面，病程较长，无发热等全身中毒症状，需考虑诺卡菌、放线菌等低毒力病原体感染可能。脓肿部位穿刺或病变部位的支气管肺泡灌洗液培养是明确病原学诊断的首选，必要时可完善mNGS检查。
鉴别诊断
1.肺真菌病：肺真菌病多见于免疫功能低下者，可表现为咳嗽、胸痛、咯血，CT典型表现为晕轮症，曲霉菌某些种、毛霉目真菌和新生隐球菌等感染肺部时可引起肺空洞表现，本例患者反复咳嗽，肺部多发空洞形成，抗感染效果不佳，需排除肺真菌病，GM试验、隐球菌荚膜抗原、真菌培养等可协助明确诊断。
2.肺肿瘤合并感染：中年女性，反复咳嗽咳痰，曾出现痰中带血，近期体重下降5kg，CT示纵隔及肺门多发淋巴结肿大；后纵隔团片状影，性质待定，炎症指标升高，需警惕肺肿瘤合并感染可能，需进一步完善肿瘤标志物、病变部位活检，以明确或排除诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
● 9-23送痰培养、真菌培养、痰涂片、抗酸涂片等完善病原学检查；β-D葡聚糖18.60pg/ml，抗酸菌涂片阴性，结核分枝杆菌核酸定性：阴性，NSE、SCC、CEA、细胞角蛋白19片段等肺肿瘤相关标志物无明显异常，抗肺炎衣原体IgM弱阳性，左氧氟沙星 0.25g QD抗感染
● 9-24 痰涂片见大量革兰阳性杆菌，弯曲，成团，该菌弱抗酸染色阳性，抗酸染色阴性；痰抗酸涂片阴性；曲霉菌抗原0.38
图2患者送检的痰液样本和镜下（×1000）可疑病原菌形态
注：A患者首次送检痰液为黄色脓痰；B痰液直接涂片革兰染色，见革兰阳性杆菌，呈卷曲细丝状，大量白细胞聚集在该菌周围；C痰样本改良弱抗酸呈阳性；痰样本抗酸染色阴性。
● 2022-09-27结合影像学表现，改用头孢他啶1 g QD抗感染
● 2022-09-28行电子支气管镜检查，右肺管腔通畅，右中、下叶管腔内均可见较多白色脓性分泌物，未见肿块及出血；于右肺下叶基底段灌洗生理盐水，送培养、结核分枝杆菌核酸检测、脱落细胞学检查、GM试验、隐球菌抗原、mNGS。并于右肺下叶背段行透壁活检及刷检。灌洗液一般细菌涂片见大量革兰阳性杆菌，呈卷曲细丝状
图3 电子支气管镜镜下所见
● 2022-09-29mNGS回报检出盖尔森基兴诺卡菌；（刷检液细胞学）涂片见：纤毛柱状上皮及少量淋巴细胞、中性粒细胞；支气管组织病理见少量支气管粘膜慢性炎症，周围可见较多纤维素性渗出物，大量淋巴细胞及中性粒细胞。
图4 灌洗液mNGS结果
● 2022-09-30结核分枝杆菌核酸阴性，GM 0.17，隐球菌抗原阴性，真菌培养阴性
● 2022-10-01根据mNGS回报结果，加用复方磺胺甲噁唑片2片 po Q12h抗诺卡
● 2022-10-04症状好转出院，继续复方磺胺甲噁唑抗感染，定期门诊复诊
● 2022-10-08痰培养及灌洗液培养回报：乔治教堂诺卡菌(N. cyriacigeorgica)
图5乔治教堂诺卡菌菌落形态和纯培养革兰染色后镜下（×1000）形态
注：
A为痰培养10天后原始平板生长情况，见大量杂菌，早期难以辨别病原菌，培养后期可见大量黄色干燥小菌落质谱鉴定为乔治教堂诺卡菌；
B为灌洗液培养10天左右原始平板生长情况，可见大量纯生长的黄色干燥菌落，质谱鉴定为乔治教堂诺卡菌；
C为乔治教堂诺卡菌菌落涂片革兰染色后呈着色不均的不规则阳性杆菌。
● 2022-10-14门诊随访，患者诉无咳嗽咳痰。
五、最后诊断与诊断依据：
最后诊断：
1.支气管扩张伴感染
诺卡菌肺炎
2.慢性肾功能不全
诊断依据：
1.患者中年女性，反复咳嗽、咳黄痰半年，抗感染治疗后症状可缓解。入院前1月出现咳嗽咳痰症状加重，查各项炎症指标均升高；胸部CT示双肺感染性改变，右肺中下叶支气管扩张。
2.入院后查肺泡灌洗液mNGS检出高序列的盖尔森基兴诺卡菌，痰培养及肺泡灌洗液培养同样检出该菌。
3.针对性抗诺卡菌治疗后，炎症指标降至正常，患者症状明显好转，因此本例诺卡菌肺炎诊断成立。
六、经验与体会
1.诺卡菌（Nocardia）为专性需氧革兰阳性杆菌，广泛分布于自然界，是机会感染致病菌。临床上引起局部或全身化脓性感染，入侵方式包括吸入、随食物摄入，以及通过皮肤直接感染[1]。其中吸入是最常见的入侵途径，好发于免疫功能低下者，并在肺部形成感染灶，易经血行播散，引起肺外感染[2,3]。
2.免疫功能受损的患者感染诺卡菌的风险增加，包括实体器官移植或造血干细胞移植、糖皮质激素治疗、HIV感染、恶性肿瘤和糖尿病[4-6]。慢性肺疾病和酗酒也是肺部诺卡菌病的额外危险因素。大约1/3的感染者免疫功能正常[7]。
3.诺卡菌肺炎可呈急性、亚急性或慢性起病，可表现为发热、盗汗、乏力、厌食、体重减轻、呼吸困难、咳嗽、咯血和胸膜炎性胸痛，无特定体征或症状。其影像学表现也呈现多样性，包括单个或多个结节、肺部肿块(有或无空洞)、网状结节性浸润、间质浸润、肺叶实变、胸膜下斑块和胸腔积液[8-10]。因诺卡菌肺炎的病变常累及肺上叶，并且某些诺卡菌有弱抗酸性，导致诺卡菌肺炎最初常误诊为结核病，也常被误诊为侵袭性真菌病和恶性肿瘤。诺卡菌属某些种有导致脑部感染的倾向。因此，诺卡菌肺炎患者应进行放射影像学评估，以排除中枢神经系统感染。
4.病灶局限的诺卡菌感染往往预后较好，播散性感染的预后差，且病死率高。由于诺卡菌感染易复发，故大多数医生推荐延长疗程。免疫正常患者通常单药需要治疗3个月以上，免疫抑制患者需联合用药治疗至少1年。不同种的诺卡菌的耐药性常存在显著差异，如果有条件应对所有临床分离株进行菌种鉴定和药敏试验[11,12]。重度感染患者需经验性使用2至3种抗菌药物联合治疗；单纯肺诺卡菌病患者可采用单药疗法。盖尔森基兴诺卡菌(N. cyriacigeorgica)，又译名为乔治教堂诺卡菌，通常对TMP-SMX、亚胺培南、头孢曲松、利奈唑胺和阿米卡星敏感。鉴于本例患者有慢性肾病病史，且症状局限于肺部，临床医生予以TMP-SMX单药治疗。用药2周左右患者症状基本消失。
5.由于诺卡菌病的临床表现不具特异性且多变，加之诺卡菌属本身繁殖速度慢，常规细菌培养难检出，导致正确诊断常常延迟。本例患者初诊胸部CT即出现明显炎症改变，时隔半年才得到诊断，且本次病原学诊断过程也非常艰难。得益于临床医生合理搭配项目，同时送检痰培养和痰涂片，且微生物室工作人员抓住了蛛丝马迹，锁定痰涂片中形态特殊的革兰阳性杆菌即为可疑病原菌，并针对性地延长培养时间；其次，实验室有方向后，及时与临床沟通， 建议送检质量更高的组织样本或者灌洗液样本，以减少上呼吸道定植菌污染，提高病原菌检出率。再次，mNGS在较难培养分离的少见菌鉴定中起到了很好的作用。本例患者抗诺卡治疗效果显著，密切关注且定期复诊。
参考文献
[1]González-Jiménez P, Méndez R, Latorre A. Pulmonary Nocardiosis. A case report. Rev Esp Quimioter. 2022;35 Suppl 1(Suppl 1):114-116. doi:10.37201/req/s01.24.2022
[2]临床微生物学手册［Ｍ］．王辉，马筱玲，钱渊，等译．北 京：中华医学电子音像出版社，2017：641-642.
[3] Anagnostou T, Arvanitis M, Kourkoumpetis TK, et al. Nocardiosis of the central nervous system: experience from a general hospital and review of 84 cases from the literature. Medicine (Baltimore) 2014; 93:19.
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[5] Coussement J, Lebeaux D, van Delden C, et al. Nocardia Infection in Solid Organ Transplant Recipients: A Multicenter European Case-control Study. Clin Infect Dis 2016; 63:338.
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[8] Hwang JH, Koh WJ, Suh GY, et al. Pulmonary nocardiosis with multiple cavitary nodules in a HIV-negative immunocompromised patient. Intern Med 2004; 43:852.
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[10] Bao L, Lin H, Dong L, Zhang Q, Shangguan Z. Imaging Findings of Pulmonary Nocardiosis Mimicking Bronchiectasis. J Coll Physicians Surg Pak. 2019;29(3):278-280. doi:10.29271/jcpsp.2019.03.278
[11] Sorrel TC, Mitchell DH, Iredell JR, Chen SC-A. Nocardia Species. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed, Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (Eds), Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia 2010. p.3199.
[12] Cercenado E, Marín M, Sánchez-Martínez M, et al. In vitro activities of tigecycline and eight other antimicrobials against different Nocardia species identified by molecular methods. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:1102.
供稿：深圳市中医院医学检验科 张惠媚
